سنتز نمونه های پپتیدی جدید بهینه شده و بررسی خواص ضدسرطانی آن ها

این پایان نامه شامل سه بخش طراحی، سنتز و تست بیولوژیکی نمونه های نوین پپتیدی با خاصیت ضدسرطانی می باشد. در بخش اول چندین نمونه هپتاپپتیدی بر مبنای روش های نوین ژن درمانی جهت درمان سرطان ریه (a549) طراحی گردید. هپتاپپتیدهای هدف با استفاده از روش سنتز پپتید در فاز جامد سنتز شدند و تست های بیولوژیکی مربوطه بر روی آن ها انجام شده و نمونه (65) بهترین اثر را از خود نشان داده بود انتخاب گردید. این نمونه به صورت گزینشی بر روی سلو ل های سرطانی ریه تأثیر داشته و آن ها را با مرگ آپوپتوز از بین می برد. جهت بهبود خاصیت هپتاپپتید گزینش شده، راهکارهای متفاوتی استفاده شد از جمله: ? آمیده کردن c- انتهای توالی ? استفاده از پل های چربی دوست دی اُلی با کمک پیوند استری ? استفاده از لیگیشن اوگی در میان توالی ? حلقوی کردن توالی با اتصال ابتدا و انتهای آن ? استفاده از واکنش متوالی اوگی/هویزگن 3،1-دوقطبی حلقوی کردن توالی از طریق زنجیر جانبی در هر مرحله پس از انجام تغییرات، تأثیر آن ها بر روی میزان نابودی سلول های سرطانی ریه مورد بررسی قرار گرفته و نتیجه هر مرحله با مراحل قبلی مقایسه می شد. هپتاپپتید غنی از پرولین از طریق انجام لیگیشن اوگی بهینه سازی گردید. برای این منظور، پنتاپپتید بعنوان کربوکسیلیک اسید و دی پپتید بعنوان آمین انتخاب شد. دو دیاستریومر هر شبه پپتید سنتز شده جدا و خالص سازی شده و فعالیت ضدسرطانی هر یک مورد بررسی قرار گرفت. خاصیت ضدسرطانی همه نمونه ها بر روی سلول های سرطان ریه (a549)، سلول های سرطانی لوسمی (hl60) و سلول های سرطان پستان (mcf7) بررسی شد. در تلاشی دیگر، به کمک واکنش متوالی اوگی/3،1- دوقطبی هویزگن سیکلوپپتیدی حاوی حلقه تری آزولی سنتز گردید. برای این منظور ابتدا h2n-lys(n3)conh2 بعنوان آمین و هگزا پپتید حاوی آمینواسید boc-ser(o-prop)-oh بعنوان کربوکسیلیک اسید سنتز گردید. بدین ترتیب، در ساختار محصول اوگی دو گروه عاملی آزید و پروپارژیل که برای انجام واکنش کلیک لازمند، وجود دارد. حلقه تری آزول به کمک کاتالیزور cui.p(oet)3 تشکیل شد. محصول بدست آمدده خاصیت ضدسرطانی بسیار خوبی از خود نشان داد. این ترکیب به صورت کاملاً گزینشی تنها بر روی سلول های سرطانی حاوی ras انکوژن خاص نظیر a549، pc3 و c26 اثرگذار بوده و به سلول های دیگر به ویژه سلول های سالم بی تأثیر است. آزمایشات موید تأثیر ویژه-ی حلقه تری آزولی بر خاصیت ضدسرطانی توالی پپتیدی بود. در زیر شمای کلی تشکیل سیکل.پپتید حلقوی آورده شده است.